El Gran Miedo a los GLP-1 (Orales)

Hola y bienvenid@ de nuevo a Invirtiendo en Calidad,

Esto no debería sorprenderte porque es algo de lo que he hablado en el pasado, pero la acción de Stevanato lleva unos meses bastante débil:

Esto ha ocurrido a pesar de que la compañía (en mi humilde opinión) ha recibido noticias incrementalmente positivas durante los últimos meses. En un NDLS reciente, compartí lo que creía que eran las tres razones detrás de la debilidad (en orden de relevancia):

No hay mucho que podamos hacer/explicar sobre el #3.

Compartí algunos comentarios sobre el #2 en el NDLS. La call de Schott pareció confirmar una cosa: los problemas eran específicos a Schott y, en cualquier caso, confirmó que Stevanato probablemente va a reinar en el mercado estadounidense, ya que sus dos competidores más cercanos (Schott y Gerresheimer) se han quedado dormidos al volante (más sobre esto más adelante). Lo interesante del débil guidance de Schott es que sirvió para echar más leña al fuego de la narrativa de los GLP-1 orales. Creo que la noción de que los GLP-1 orales son netamente negativos para Stevanato es errónea, por varias razones. Esto impacta directamente al primer punto que he compartido arriba, y el objetivo del artículo es precisamente desacreditar esta narrativa.

Antes de entrar de lleno en ello, creo que es importante explicar qué es un GLP-1, por qué "resuelve" la obesidad, y las diferencias entre orales e inyectables (con sus matices). Para ayudarme con esto, he traído a Gonzalo, un bioquímico que escribe muy buenos análisis de inversión relacionados con el sector salud en su newsletter Laboratorio de Inversión. Recomiendo encarecidamente su trabajo.

Comencemos el artículo de hoy explicando qué hay detrás del cambio de narrativa de Stevanato: los análogos del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1).

El GLP-1 es un péptido, una cadena de aminoácidos, que se une a los receptores GLP-1 (GLP-1R) distribuidos por todo el cuerpo. Cuando el GLP-1 se une al GLP-1R, éste:

A fin de cuentas, los efectos del GLP-1 proporcionan un control de la glucosa seguro y efectivo para los pacientes diabéticos y han logrado hasta un 20% de pérdida de peso en individuos con sobrepeso y obesidad, un hito nunca antes visto con otras opciones terapéuticas.

El GLP-1 es un regulador metabólico maestro. Sin embargo, tiene un defecto: su vida media en el cuerpo es de apenas cinco minutos, limitando de manera significativa sus efectos. Es inviable como terapia para la obesidad o la diabetes, ya que los pacientes esencialmente necesitarían estar conectados a una infusión intravenosa continua.

Para superar esta limitación, la industria farmacéutica desarrolló análogos de GLP-1, compuestos diseñados para imitar la acción de la hormona mientras extienden su duración. El primer gran éxito comercial de este desarrollo fue la semaglutida, comercializada por Novo Nordisk como Ozempic para la diabetes tipo 2 y Wegovy para la obesidad.

Los análogos de GLP-1 han desencadenado una revolución sin precedentes en el control metabólico, uno de los mercados más grandes del sector farmacéutico. 1 de cada 10 adultos sufren de diabetes tipo 2 y 4 de cada 10 tienen sobrepeso u obesidad, por lo que el mercado combinado para estas condiciones se sitúa actualmente en $100.000 millones y se proyecta que superará los $250.000 millones en la próxima década.

Además, aunque los análogos de GLP-1 fueron diseñados originalmente para el control glucémico en pacientes diabéticos y posteriormente se aplicaron a la obesidad, su utilidad se ha expandido a otras condiciones metabólicas como la EHNA (hígado graso), e incluso la prevención de enfermedades cardiovasculares. Las oportunidades para este fármaco "milagroso" parecen ilimitadas.

La desventaja para los inversores en farmacéuticas expuestas a ellos es la competencia feroz—sobra con preguntarle a Novo Nordisk sobre la tirzepatida de Eli Lilly. Nos centraremos principalmente en los fármacos de Novo Nordisk y Eli Lilly, pero ten en cuenta que hay más de 100 moléculas actualmente en ensayos clínicos, todas luchando por una porción del pastel (de un pastel cada vez mayor, todo sea dicho).

Lo bueno para empresas consideradas "picos y palas" como Stevanato es que realmente no te debería importar quién “gane la carrera” del GLP-1 e incluso potencialmente te beneficias de la competencia feroz. Mientras exista una población diabética, obesa o metabólicamente enferma, —que no solo existe, sino que también está creciendo— los análogos de GLP-1 seguirán necesitando soluciones de contención y administración. Cuanto más baratos se vuelvan estos análogos, potencialmente mayor adopción veremos en el futuro, beneficiando directamente a los proveedores de dichas soluciones.

Stevanato solo requiere dos condiciones para asegurar ingresos recurrentes durante años:

Sin embargo, recientemente ha surgido un temor de que los análogos de GLP-1 orales canibalicen la cuota de mercado de los inyectables. Si bien creemos que este es un riesgo legítimo, veremos por qué es poco probable que ponga en peligro la tesis de Stevanato. Antes de poder abordar esto, debemos entender cómo se administran estos fármacos y los matices entre los distintos métodos de administración.

A diferencia de las moléculas pequeñas, las terapias biológicas como los análogos de GLP-1 se administran mediante inyecciones subcutáneas o intravenosas semanales. La razón radica en la hostilidad del sistema digestivo hacia estas moléculas en múltiples niveles:

Como resultado, algunos estudios señalan que menos del 1% de la semaglutida administrada por vía oral llega al torrente sanguíneo. Para lograr un efecto terapéutico comparable, los pacientes deben ingerir una dosis diaria significativamente mayor, incluir potenciadores de la absorción en la formulación y tomar el medicamento en ayunas. En los ensayos clínicos, la versión oral centrada en la obesidad requiere 70 veces más ingrediente farmacéutico activo (API) que la alternativa subcutánea (175 mg por semana frente a 2.4 mg por semana). La versión para la diabetes sigue un patrón similar:

Si la fabricación de una versión oral requiere formulaciones complejas, regímenes de dosificación intensivos y ejerce presión sobre la cadena de suministro al exigir más API para el mismo efecto terapéutico, ¿por qué molestarse en desarrollarla? Porque es una estrategia para impulsar la adherencia al tratamiento y captar nuevos pacientes.

La mitad de los pacientes con GLP-1 interrumpen el tratamiento en un año, y una porción significativa de la población se niega a estar cerca de una aguja. Las formulaciones orales ofrecen una alternativa terapéutica para aquellos con fobia a las agujas. Además, un régimen de dosificación diaria se alinea con la mayoría de los medicamentos estándar, lo que facilita que los pacientes mantengan el tratamiento a lo largo del tiempo.

Hasta hace poco, la única versión oral aprobada oficialmente era Rybelsus—la formulación de semaglutida para la diabetes tipo 2. Sin embargo, su adopción ha sido decepcionante frente a Ozempic (la versión subcutánea). Esto no debería sorprender a nadie, ya que Ozempic tiene un mejor perfil de eficacia/seguridad (lo que lo convierte en la opción preferida para los médicos), la población diabética es más pequeña y está más acostumbrada a la rutina de la autoinyección.

Sin embargo, este panorama podría cambiar el próximo año con la expectativa de que se apruebe lo siguiente:

Orforglipron es un caso único entre los GLP-1s; es una molécula pequeña en lugar de un biológico, pero activa el GLP-1R. Su fabricación y almacenamiento son más sencillos, y su administración oral es más conveniente, ya que elimina la necesidad de una ventana de ayuno de 30 minutos. Si bien su perfil de eficacia y seguridad es comparable al Wegovy oral, se queda a años luz de la tirzepatida subcutánea de Eli Lilly—el estándar de oro de los análogos de GLP-1 hasta la fecha (técnicamente un doble agonista que imita tanto al GLP-1 como al GIP).

Con la llegada al mercado del Wegovy oral y Orforglipron, el riesgo para Stevanato parece evidente y dice tal que así:

Sin embargo, ¿cuánto fundamento tiene esta afirmación? La narrativa comienza a desmoronarse a nivel de industria (más adelante exploraremos a “nivel Stevanato”).

La falacia principal radica en ver el mercado de GLP-1 como un juego de suma cero. Dentro de los crecientes sectores de la diabetes y la obesidad, las terapias GLP-1 se están expandiendo a una tasa de crecimiento anual compuesta de casi el 20%. Este es un mercado relativamente naciente impulsado por una eficacia clínica que no tiene precedentes. La suposición de que el 100% de los nuevos pacientes preferirían las formulaciones orales a las inyectables es altamente cuestionable. En cambio, es probable que la llegada de los GLP-1 orales atraiga a pacientes reacios a las agujas, expandiendo el mercado total abordable (TAM) en lugar de desplazar el existente.

El segundo problema, estrechamente ligado al primero, es confundir estimaciones de brocha gorda con datos reales de preferencia de médicos y pacientes. A nivel poblacional, el 70% de las personas prefiere los medicamentos orales a las inyecciones. Un paciente no necesita "aprender" a tomar una pastilla, pero la autoinyección requiere una curva de aprendizaje. Si bien los autoinyectores han simplificado el proceso, esta curva de aprendizaje persiste, y la incomodidad sigue existiendo para muchos. Considera un paciente anciano con visión o destreza deterioradas que se “pelea” con la dosis de un cartucho; es mucho más probable que un médico recete una versión oral si ese paciente ya está tomando otros orales, especialmente si el precio está a la par o cubierto por el seguro. Por otro lado, si un paciente no está físicamente impedido o no tiene problema alguno con las agujas, los médicos pueden tender a recetar las versiones subcutáneas dado su mayor eficacia.

De hecho, estas estadísticas cambian al examinar datos del mundo real. En un estudio de pacientes que pasaron de la semaglutida inyectable a la formulación oral, el 50% reportó una mayor satisfacción con la pastilla, mientras que el 50% restante o bien prefirió la inyección o se mantuvo indiferente. Los pacientes suelen elegir la vía más conveniente cuando la eficacia y la seguridad son comparables; sin embargo, en el panorama del GLP-1, el trade-off es complejo: una dosis oral diaria frente a una autoinyección subcutánea semanal con una eficacia superior en la pérdida de peso. Stevanato estima que los GLP-1 orales capturarán una cuota de mercado del 30% para 2030, aunque esto son simples estimaciones (Novo Nordisk, por cierto, estima algo similar). La clave aquí también es ser consciente de que este 30% muy probablemente será de un mercado significativamente mayor.

Finalmente, debemos analizar la trayectoria del mercado. El caso de la tirzepatida de Eli Lilly sugiere que podemos estar acercándonos a un techo en términos de eficacia: apuntar a una pérdida de peso superior al 20% podría no ser ni necesario ni clínicamente sólido. El desafío actual no es inducir una mayor pérdida, sino prevenir la recuperación de peso. En nuestra opinión, la prioridad estratégica se está desplazando de una mayor potencia a maximizar la adherencia del paciente, el verdadero motor de las mejoras de salud a largo plazo y los ingresos recurrentes.

Para lograr esto, la experiencia del paciente necesita ser simplificada. Algunos expertos sugieren un modelo de "inducción-mantenimiento": iniciar el tratamiento con inyecciones subcutáneas para una rápida pérdida de peso inicial, seguido de un mantenimiento oral a largo plazo. Sin embargo, la evidencia clínica actual no respalda esta transición. En un ensayo donde los pacientes cambiaron de tirzepatida subcutánea a orforglipron oral, recuperaron un promedio de 5 kg previamente perdidos. Cuando los pacientes se iniciaron en semaglutida subcutánea y luego cambiaron a orforglipron, la pérdida de peso se mantuvo estable pero aparecieron nuevos efectos adversos. Esta brecha de eficacia/seguridad sugiere que es poco probable que el orforglipron erosione significativamente la cuota de mercado de las formulaciones subcutáneas. Las proyecciones de ventas pico para orforglipron se sitúan alrededor de $15.000 millones anuales, una cifra eclipsada por la tirzepatida, que registró $10.000 millones en ingresos solo en el tercer trimestre de 2025.

Otra cosa que destacaríamos es que Lilly describió esta transición de tirzepatida a orforglipron como ATTAIN-MANTAIN, lo que de alguna manera señala que están abiertos a adoptar el modelo de inducción-mantenimiento. En resumen: es probable que Lilly no esté dispuesta a canibalizar su franquicia de inyectables (y con razón si tenemos en cuenta que la Tirzepatida es la opción superior actualmente en el mercado).

Por otro lado, la reciente guerra de ofertas entre Pfizer y Novo Nordisk por los GLP-1s de Metsera (NASDAQ: MTSR) proporciona otra señal con respecto a la dirección del mercado. Metsera era una empresa de biotecnología que desarrollaba GLP-1s subcutáneos con una modificación estructural que les permite activar el GLP-1R sin desprenderse de la albúmina, una proteína sanguínea responsable del transporte de moléculas y de prevenir la degradación.

Como resultado, la vida media se extendió a 15–16 días (en comparación con la duración de una semana de análogos como la semaglutida o la tirzepatida) mientras se mantenía una potencia equivalente, abriendo la puerta a la administración una vez al mes en lugar de semanalmente. Reducir las inyecciones de 52 a 12 por año representa una forma convincente de mejorar la adherencia del paciente, una visión compartida por Pfizer, que se movió para adquirir estos activos por $10.000 millones. Si bien tales análogos de acción prolongada podrían ser un potencial obstáculo para el volumen de Stevanato, mejorarían significativamente la visibilidad de los flujos de caja futuros al estabilizar la retención de pacientes.

En resumen, si bien los GLP-1 orales se convertirán indudablemente en un pilar popular y vital en el tratamiento de la diabetes y la obesidad, no es realista esperar que releguen las formulaciones subcutáneas a un papel secundario. A pesar de la conveniencia de la administración oral, las versiones subcutáneas son, y seguirán siendo, fundamentalmente más eficaces que sus contrapartes orales, y su producción será más rentable debido a los requisitos de API significativamente más bajos. En consecuencia, incluso a medida que aumenta la adopción oral, el mercado general de GLP-1 continuará su expansión. En lugar de canibalizar una cuota de mercado significativa de los inyectables, es más probable que las formulaciones orales expandan la población total de pacientes elegibles para estas terapias.

¿Dónde deja esto a Stevanato?

Stevanato y otras compañías de fill & finish han sido arrastradas a la narrativa del GLP-1 oral. Después de leer la primera sección ya deberías entender por qué, pero vamos a recapitularlo aquí. El argumento es el siguiente:

Algunos incluso van tan lejos como para decir que, no solo los volúmenes incrementales serán más bajos (ya que un porcentaje más significativo será "ganado" por los orales), sino también que los orales canibalizarán los volúmenes inyectables existentes (así que no solo no será un viento de cola para los volúmenes futuros, sino también un viento en contra para los volúmenes existentes). Hay mucho matiz en el tema que probablemente escapa a esta narrativa y nuestro objetivo en esta sección es arrojar algo de luz a nivel específico de Stevanato.